陸佩華院長(zhǎng)：CD7 CAR-T治療惡性血液病的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

2025年8月22日至23日，由中國(guó)北京健康促進(jìn)會(huì)與廣州市紅棉腫瘤和罕見病公益基金會(huì)聯(lián)合主辦、北京陸道培血液病研究院承辦的第十三屆陸道培血液病學(xué)術(shù)大會(huì)在京隆重召開。本次會(huì)議匯集全球頂尖血液學(xué)專家，聚焦造血干細(xì)胞移植、細(xì)胞治療、血液腫瘤精準(zhǔn)診療等核心議題，為千余名參會(huì)者呈現(xiàn)了一場(chǎng)高規(guī)格、深層次的學(xué)術(shù)盛宴。會(huì)議期間，大會(huì)主席北京陸道培血液病研究院/陸道培醫(yī)院陸佩華教授分享了“CD7 CAR-T治療惡性血液病：機(jī)遇與挑戰(zhàn)”的精彩報(bào)告。《腫瘤瞭望-血液時(shí)訊》特邀陸佩華教授圍繞大會(huì)亮點(diǎn)及領(lǐng)域核心問題展開深入解讀，以期為優(yōu)化T細(xì)胞惡性血液病領(lǐng)域管理策略提供重要的實(shí)踐指導(dǎo)與理論參考。

目前CD7 CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性T系惡性血液病的臨床研究和實(shí)踐中，尤其在以陸道培團(tuán)隊(duì)為代表的探索中，顯示出怎樣的療效潛力和局限性？您認(rèn)為它在當(dāng)前T系惡性血液病整體治療格局中，處于怎樣的地位？其突破性價(jià)值主要體現(xiàn)在哪些患者群體上？

陸佩華教授：近幾年，國(guó)內(nèi)外在CD7 CAR-T細(xì)胞治療急性T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）上取得了一定的進(jìn)展，CD7在多數(shù)T-ALL/LBL表達(dá)，但也在正常T淋巴細(xì)胞表達(dá)，從而導(dǎo)致自相殘殺（fratricide）效應(yīng)，影響CD7 CAR-T療效。

我們開發(fā)了一種新型的避免CD7細(xì)胞自相殘殺的方法，通過使用外周T細(xì)胞的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)來獲得自然選擇的抗CD7 CAR-T細(xì)胞(NS7CAR)，可以克服CD7定向的自相殘殺，而且無需額外的基因修飾。NS7CAR雖然保留CD7+，但CAR-T表面的CD7分子被CD7CAR抗原掩蓋或在胞內(nèi)隔離，最小化地來自于NS7CAR-T的可用表面CD7抗原，從而避免了細(xì)胞的自相殘殺。

我院的一項(xiàng)NS7CAR-T治療T-ALL/LBL臨床I/II期研究中，60名患者接受了NS7CAR-T細(xì)胞輸注。治療后，94.4%的患者在骨髓內(nèi)實(shí)現(xiàn)了深度完全緩解（CR）。在32名有髓外病灶（EMD）的患者中，總體反應(yīng)率（ORR）達(dá)到78%，其中56%為CR，22%為部分緩解（PR）2年總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）可達(dá)到63.5%和53.7%。

但是自體CD7 CAR-T也存在一定的局限性，有些T細(xì)胞惡性血液病進(jìn)展迅速，自體NS7CAR-T制備需要約周的時(shí)間，為了解決這個(gè)難題，我們應(yīng)用了CAR-T治療復(fù)發(fā)或難治性T-ALL/LBL。

通用型CAR-T細(xì)胞療法具有幾大優(yōu)勢(shì)：第一，通用型CAR-T制備后可供多個(gè)患者使用，且無需等待期，保證了治療的最佳時(shí)機(jī)。第二，對(duì)于T-ALL患者來說，由于患者外周血腫瘤負(fù)荷通常較高，導(dǎo)致無法使用正常T細(xì)胞來制備自體CAR-T，這種情況下可使用通用型CAR-T。第三，相較于多數(shù)自體CAR-T，通用型CAR-T費(fèi)用更低，可及性更高。

我們的這項(xiàng)多中心臨床研究結(jié)果顯示，骨髓高腫瘤負(fù)荷患者的微小殘留病灶（MRD）陰性完全緩解率（CR）高達(dá)81%，即使在治療難度更大的髓外病變患者中，也有超50%的患者獲得CR。另外，約58%的患者在CAR-T治療后橋接異基因造血干細(xì)胞移植，1年OS和1年無白血病生存率都高達(dá)80.7%。

整體來說，通用型CD7 CAR-T為難治/復(fù)發(fā)T-ALL/LBL患者提供了一種新的治療選擇。

您提到CD7 CAR-T也可用于難治或復(fù)發(fā)的急性髓系白血病。請(qǐng)問目前業(yè)界普遍認(rèn)為其在哪些方面存在難點(diǎn)？陸道培團(tuán)隊(duì)在應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)上采取了哪些創(chuàng)新性策略及初步進(jìn)展？

陸佩華教授：難治或復(fù)發(fā)（r/r）急性髓系白血?。ˋML）預(yù)后相對(duì)較差，即使接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者中也是如此，迫切需要的新的療法。國(guó)內(nèi)外學(xué)者都在嘗試各種有效的靶點(diǎn)來攻克AML，但是結(jié)果都不太理想。大約30%的AML患者在惡性腫瘤細(xì)胞上表達(dá)CD7，因此我們中心開展了一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)來探索CD7 CAR-T治療難治/復(fù)發(fā)AML的療效，此研究結(jié)果已于去年發(fā)表在《BLOOD》。

鑒于之前采用NS7CAR-T治療T-ALL/LBL取得了較好的療效和安全性。在此基礎(chǔ)上，我們采用了新型的基于納米抗體制備NS7CAR-T細(xì)胞?；诩{米抗體的dVHH NS7CAR包含兩個(gè)抗CD7納米抗體（VHHs）的編碼區(qū)域，納米抗體的分子大?。?5kDa）大約是人IgG分子的十分之一。納米抗體僅用三個(gè)CDRs就能維持相當(dāng)?shù)挠H和力和特異性。此外，由于它們與人類VH基因家族III的相似性，納米抗體比小鼠mAbs表現(xiàn)出更低的免疫原性?；诩{米抗體的CAR-T顯示出增強(qiáng)的效應(yīng)細(xì)胞因子釋放。

基于目前AML中CD7表達(dá)數(shù)據(jù)有限的現(xiàn)狀，我院在一年半內(nèi)對(duì)1253例r/r AML患者進(jìn)行了全面篩查發(fā)現(xiàn)：32%的患者原始細(xì)胞CD7表達(dá)率≥20%，22%的患者原始細(xì)胞CD7表達(dá)率≥50%，17%的患者原始細(xì)胞CD7表達(dá)率≥80%。該數(shù)據(jù)集是目前為止關(guān)于AML中CD7表達(dá)最全面、最詳實(shí)的研究成果，為未來臨床試驗(yàn)提供了重要依據(jù)。

在I期研究中有10例AML患者接受了dVHH NS7CAR-T細(xì)胞輸注，28天評(píng)估，7/10（70%）患者在骨髓中實(shí)現(xiàn)了完全緩解（CR），其中6人達(dá)到了微小殘留病灶（MRD）陰性CR。3例患者無效（NR），其中1例EMD患者根據(jù)第35天的PET-CT評(píng)估達(dá)到部分緩解（PR）。所有NR患者發(fā)現(xiàn)CD7抗原丟失?；诩{米抗體的NS7CAR-T療法在I期研究中安全性可控，對(duì)于CD7陽性AML患者（包括既往接受過多種治療者）療效良好，是一種有潛力的療法，在NS7CAR-T治療后進(jìn)行鞏固性異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）仍對(duì)維持長(zhǎng)期療效具有重要價(jià)值。

值得注意的是，AML患者接受CAR-T治療后可能出現(xiàn)較高的CD7抗原丟失現(xiàn)象。后續(xù)需通過擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，對(duì)這一治療方案開展全面評(píng)估。

今年是陸道培血液病學(xué)術(shù)大會(huì)第十三屆，是血液病領(lǐng)域備受關(guān)注的大會(huì)，您對(duì)今年大會(huì)有什么期望？以及有何最新進(jìn)展或突破性研究值得臨床和科研工作者關(guān)注？

陸佩華教授：陸道培血液病學(xué)術(shù)大會(huì)已成功舉辦十二屆，今年迎來第十三屆，每一屆都讓人滿懷期待。我們始終致力于中國(guó)血液病領(lǐng)域?qū)W術(shù)交流的深化與臨床實(shí)踐創(chuàng)新的推進(jìn)，今年重點(diǎn)聚焦造血干細(xì)胞移植、CAR-T細(xì)胞免疫治療、淋巴瘤與骨髓瘤診療、血液病檢驗(yàn)診斷、移植后感染防控、合并癥規(guī)范化管理及護(hù)理等多個(gè)前沿方向，誠(chéng)邀國(guó)內(nèi)外頂尖專家深度分享最新研究成果與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

本屆大會(huì)通過構(gòu)建高水平的學(xué)術(shù)對(duì)話平臺(tái)，已成為連接科研與臨床、國(guó)內(nèi)與國(guó)際的重要橋梁，有效促進(jìn)了多學(xué)科協(xié)作，推動(dòng)血液病診療向規(guī)范化、個(gè)體化與精準(zhǔn)化不斷發(fā)展。

會(huì)議亮點(diǎn)顯著，尤其在以下方面取得重要進(jìn)展：在CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域，特別是CD7 CAR-T治療T細(xì)胞惡性腫瘤方面，涌現(xiàn)出令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，為復(fù)發(fā)/難治患者帶來新的治療希望；在造血干細(xì)胞移植優(yōu)化方面涵蓋老年患者移植、臍帶血移植及移植后并發(fā)癥管理等多項(xiàng)創(chuàng)新研究與臨床實(shí)踐分享；在淋巴瘤與骨髓瘤領(lǐng)域，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心研究及真實(shí)世界數(shù)據(jù)發(fā)布，為臨床決策提供重要參考；在檢驗(yàn)與診斷技術(shù)亦取得顯著進(jìn)步，如流式細(xì)胞術(shù)、分子遺傳學(xué)檢測(cè)等，正持續(xù)提升血液病早期診斷與療效評(píng)估的精準(zhǔn)水平。

本次大會(huì)還邀請(qǐng)到國(guó)外血液和細(xì)胞免疫領(lǐng)域的大咖，主要有美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)（ASH）主席Robert Negrin教授，是我在斯坦福醫(yī)學(xué)中心做Fellow 時(shí)候的導(dǎo)師，及歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì)（EBMT）即將上任的主席Ibrahim Yakoub-agha教授，兩位都作了非常精彩的報(bào)告。

此外，會(huì)議還強(qiáng)調(diào)跨學(xué)科交流，例如特邀我國(guó)卵巢移植領(lǐng)域的開創(chuàng)者首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院阮祥燕教授，探討卵巢移植技術(shù)在改善惡性腫瘤患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量方面的潛在價(jià)值。其他議題亦包括營(yíng)養(yǎng)支持與影像學(xué)研究成果如何有效應(yīng)用于臨床診療實(shí)踐之中。

每一年的陸道培血液病學(xué)術(shù)大會(huì)均以學(xué)術(shù)亮點(diǎn)為特色，吸引了大量臨床醫(yī)生與研究團(tuán)隊(duì)深入交流、碰撞思想，并持續(xù)獲得學(xué)界的高度認(rèn)可與積極反饋。相信這些前沿進(jìn)展不僅將為臨床決策提供更多依據(jù)，也為未來研究方向的拓展帶來重要啟示。